Thời Việt Nam Cộng hòa

Được thành lập năm 1957, lúc ấy mang tên trường Trung học Trương Tấn Bửu nằm trong khuôn viên của trường Tiểu học Nam tỉnh lỵ, nay là trường Trung học cơ sở Lê Văn Tám. Ban đầu trường có 3 lớp đệ thất gồm cả nữ sinh và nam sinh.[1]

Năm 1959 trường vẫn nằm tại vị trí trên nhưng tách nam sinh ra học tại trường Hồ Ngọc Cẩn (nay là trường Nguyễn Đình Chiểu]), còn nữ sinh có 6 lớp vẫn học tại trường.

Năm 1960 trên một diện tích rộng lớn, vốn là đầm lầy, trường được xây dựng mới, dời về số 95 Lê Văn Duyệt và đổi tên thành trường Nữ Trung học Lê Văn Duyệt, vừa có cấp II và cấp III, với đồng phục áo trắng.

Trong những năm chiến tranh, nữ sinh Lê Văn Duyệt tham gia vào phong trào học sinh sinh viên chống lại chế độ cầm quyền của chính phủ Việt Nam Cộng Hòa. Trong giai đoạn này, lịch sử của trường đã ghi nhận tên tuổi liệt sĩ Phạm Thị Thu Vân cùng các chị Đào Thị Hạnh, Cao Thị Tuyết Hoa đã đóng góp cho sự phát triển của phong trào.[cần dẫn nguồn]

Sau năm 1975

Năm 1975 miền Nam giải phóng, đất nước thống nhất, trường được đổi tên thành trường cấp III Võ Thị Sáu.

Năm học 1978 – 1979, trường giải thể cấp II, thu nhận cả nam sinh và nữ sinh, trở thành trường Trung học Phổ thông Võ Thị Sáu.

Từ 1975 – 1999 trường có 16 phòng học, một số phòng chức năng, lúc nhiều học sinh nhất có 37 lớp cả ba khối. Các thế hệ hiệu trưởng từng gắn bó với trường như bà Trần Hoàng Mai, Hồ Thị Liên An, Nguyễn Thị Thanh Tâm, Nguyễn Thị Yến Thu, Lâm Túy Bích. Trong hơn 20 năm, các cán bộ, giáo viên, công nhân viên nhà trường đã nỗ lực phấn đấu để dạy tốt, học tốt, giữ gìn trật tự kỷ cương và xây dựng được một tập thể sư phạm đoàn kết nhất trí cao, đào tạo được biết bao thế hệ học sinh đóng góp một phần không nhỏ vào công cuộc xây dựng và bảo vệ Tổ quốc.[cần dẫn nguồn]

Năm 2013, trường được UBND Thành phố Hồ Chí Minh trao giấy chứng nhận kiểm định chất lượng đạt cấp độ 3 (cấp độ cao nhất). Ngày 15 tháng 8 năm 2015, trường được nhận Huân chương Lao động hạng III.